Im November 2000 läuft ein Patient in einer rumänischen Irrenanstalt Amok. Ein SWAT-Team stürmt die Anlage, doch der glatzköpfige Insasse kann dank seiner Verkleidungskünste entkommen. Im Keller der Einrichtung stoßen die Polizeibeamten auf ein geheimes Klonlabor, in dem gewissenlose Mörder gezüchtet wurden. Vom flüchtigen Patienten aber fehlt jegliche Spur. Der einzige Beweis seiner Existenz ist ein Überwachungsvideo des Blutbades. Ein Jahr später steht der Killer mit der Nummer 47 bei der International Contracts Agency (ICA) als Auftragsmörder unter Vertrag. Durch die Beseitigung hochrangiger Persönlichkeiten avanciert er bald zum Mythos. Doch schon im April 2003 muss sich die Agentur des berüchtigten Killers unerwarteten Komplikationen stellen. Ein Agent nach dem anderen wird von einer konkurrierenden Gruppe eliminiert. Nach einer erfolgreichen Mission in der Pariser Oper gerät auch der Hitman zwischen die Fronten und wird angeschossen. Er überlebt und taucht in Hitman: Blood Money in den USA unter. Zur gleichen Zeit trifft sich der Ex-FBI-Direktor Alexander Leland Cayne mit einem Journalisten. Der schwerreiche Cayne ist durch einen Arbeitsunfall an den Rollstuhl gefesselt und hat auf eigene Faust Ermittlungen angestellt, da er den glatzköpfigen Killer hinter dem vermeintlichen Anschlag auf sein Leben vermutet. Die gefährlichen Ergebnisse seiner Nachforschungen will er nun publik machen.
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